一、前言

　　當前(qian)，醫(yi)用增(zeng)材(cai)(cai)制(zhi)造研究(jiu)和應用逐步從金屬(shu)材(cai)(cai)料(liao)向高分子材(cai)(cai)料(liao)和無機材(cai)(cai)料(liao)領域(yu)擴大，以滿足多種臨床需求。然(ran)而，新(xin)(xin)(xin)型原(yuan)材(cai)(cai)料(liao)和加工工藝引發(fa)了產(chan)品(pin)(pin)(pin)評(ping)(ping)價和測試方法(fa)方面的新(xin)(xin)(xin)問題，對醫(yi)療(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)上(shang)市前(qian)審評(ping)(ping)提(ti)出了新(xin)(xin)(xin)挑戰。2019年國家藥品(pin)(pin)(pin)監(jian)(jian)督(du)管理局啟動(dong)中(zhong)國藥品(pin)(pin)(pin)監(jian)(jian)管科學(xue)行動(dong)計(ji)劃將“增(zeng)材(cai)(cai)制(zhi)造聚(ju)醚(mi)(mi)醚(mi)(mi)酮(tong)(tong)骨植入器(qi)(qi)械(xie)(xie)”納入研究(jiu)，探(tan)究(jiu)醫(yi)療(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)產(chan)品(pin)(pin)(pin)監(jian)(jian)管的新(xin)(xin)(xin)工具(ju)、新(xin)(xin)(xin)標準、新(xin)(xin)(xin)方法(fa)。監(jian)(jian)管科學(xue)的本質(zhi)是在創新(xin)(xin)(xin)性產(chan)品(pin)(pin)(pin)研發(fa)環節中(zhong)納入監(jian)(jian)管考(kao)慮，識別(bie)并降低新(xin)(xin)(xin)增(zeng)風險，以加快產(chan)品(pin)(pin)(pin)上(shang)市。2022年3月，國家藥品(pin)(pin)(pin)監(jian)(jian)督(du)管理局醫(yi)療(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)技術審評(ping)(ping)中(zhong)心發(fa)布(bu)《增(zeng)材(cai)(cai)制(zhi)造聚(ju)醚(mi)(mi)醚(mi)(mi)酮(tong)(tong)植入物(wu)注冊審查(cha)指導原(yuan)則(ze)》。本文重(zhong)點探(tan)討(tao)聚(ju)醚(mi)(mi)醚(mi)(mi)酮(tong)(tong)骨植入器(qi)(qi)械(xie)(xie)生(sheng)產(chan)質(zhi)量體系“人(ren)、機、物(wu)、法(fa)、環”中(zhong)需要重(zhong)點關注內容，從而便于(yu)各方深(shen)入理解指導原(yuan)則(ze)的制(zhi)定(ding)背景。

　　   二、生產質量體系關注點

　　良好的(de)生產(chan)(chan)質(zhi)量(liang)體系是(shi)保障植入(ru)器械設計研(yan)發和(he)生產(chan)(chan)質(zhi)量(liang)均一性(xing)的(de)重(zhong)要基礎。《無源植入(ru)性(xing)骨(gu)、關節及(ji)口腔硬組織個(ge)性(xing)化增(zeng)材制造醫(yi)療器械注冊技(ji)術審查(cha)指導原(yuan)則(ze)》、《增(zeng)材制造金屬植入(ru)物理化性(xing)能均一性(xing)研(yan)究指導原(yuan)則(ze)》等技(ji)術規(gui)范性(xing)文件(jian)初步探(tan)討了如何建(jian)立增(zeng)材制造醫(yi)療器械的(de)生產(chan)(chan)質(zhi)量(liang)體系。本文是(shi)在此(ci)基礎上，重(zhong)點(dian)圍繞(rao)聚(ju)醚(mi)醚(mi)酮原(yuan)材料和(he)成形工藝進行(xing)闡述。

　　（一）聚醚醚酮原材料

　　  聚醚醚酮（Polyetheretherketone，PEEK）材(cai)料(liao)(liao)屬于芳香族聚芳醚酮材(cai)料(liao)(liao)中的(de)(de)重要一(yi)類(lei)，為半結晶熱(re)塑性(xing)(xing)(xing)高分子材(cai)料(liao)(liao)。聚芳醚酮由(you)亞(ya)苯(ben)(ben)環通(tong)過醚鍵(jian)和酮基(ji)(ji)連接而成(cheng)，按分子鏈(lian)中醚鍵(jian)、酮基(ji)(ji)與苯(ben)(ben)環連接次序和比例的(de)(de)不同，可形成(cheng)許多不同的(de)(de)聚合(he)物。聚醚醚酮具(ju)有(you)(you)良好的(de)(de)耐(nai)化學腐蝕、耐(nai)輻射性(xing)(xing)(xing)，其(qi)熱(re)導性(xing)(xing)(xing)與骨接近(jin)。同時，良好的(de)(de)生物相容性(xing)(xing)(xing)、與生理骨接近(jin)的(de)(de)彈性(xing)(xing)(xing)模量、放(fang)射線透(tou)過性(xing)(xing)(xing)，使其(qi)成(cheng)為傳(chuan)統減材(cai)制造骨植入醫療器械的(de)(de)首選(xuan)材(cai)料(liao)(liao)之一(yi)，在運動醫學、脊柱外科、神經外科、心胸外科、牙科中進行硬組織間或硬-軟(ruan)組織間固定具(ju)有(you)(you)廣泛的(de)(de)應用，例如椎間融合(he)器、軟(ruan)組織固定錨(mao)釘、顱骨固定網板等。

　　聚醚醚酮的合成路線有親核取代和親電取代兩種工藝(yi)路(lu)線(xian)。由于親(qin)(qin)電取代路(lu)線(xian)存在(zai)產物(wu)易支(zhi)化、催化劑和溶(rong)劑用量大且(qie)環(huan)境不友(you)好(hao)等缺點(dian)，目前國際上一般采用親(qin)(qin)核取代路(lu)線(xian)：以4,4-二氟二苯甲(jia)酮、對苯二酚和碳(tan)酸鹽為(wei)(wei)原料(liao)，以二苯砜為(wei)(wei)溶(rong)劑，在(zai)氮氣(qi)的(de)保護下(xia)，在(zai)逐漸升溫至(zhi)接近聚合物(wu)熔點(dian)的(de)溫度（320℃）時縮合得到(dao)PEEK樹脂(zhi)。

　　作為生(sheng)產(chan)所需原材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)，需要與(yu)其工藝相(xiang)匹(pi)配。目前，增材(cai)(cai)制造聚醚醚酮原材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)一(yi)般(ban)為粉末或(huo)線材(cai)(cai)，通(tong)常均由樹(shu)脂材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)進行進一(yi)步制粉或(huo)擠出(chu)而(er)成。醫療(liao)器械(xie)生(sheng)產(chan)企業需要與(yu)原材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)供應商(shang)就原材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)理(li)化(hua)性(xing)(xing)能(neng)(neng)達成一(yi)致，并體現(xian)在供貨協議、材(cai)(cai)質(zhi)單和(he)材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)入(ru)廠檢驗報(bao)告中(zhong)。原材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)理(li)化(hua)性(xing)(xing)能(neng)(neng)體現(xian)了(le)材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)性(xing)(xing)能(neng)(neng)下(xia)限(xian)和(he)生(sheng)產(chan)質(zhi)量(liang)控制的范(fan)圍(wei)，是(shi)保證最終產(chan)品性(xing)(xing)能(neng)(neng)和(he)質(zhi)量(liang)均一(yi)性(xing)(xing)的重要因素之一(yi)。原材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)物(wu)理(li)和(he)化(hua)學性(xing)(xing)能(neng)(neng)一(yi)般(ban)需要考慮表(biao)1中(zhong)項(xiang)目。除此(ci)之外，良(liang)好生(sheng)產(chan)質(zhi)量(liang)規范(fan)也(ye)是(shi)確保其性(xing)(xing)能(neng)(neng)長(chang)期穩(wen)定的有力(li)保證。

                                                                                                                                表1  增材制造聚醚醚酮原材料類型及理化性能要求
                                                                                                                 

　　（二）成形工藝

　　  傳統的聚醚醚酮醫療器械減材(cai)(cai)制(zhi)(zhi)造方式包括(kuo)注射(she)成(cheng)(cheng)形、模壓成(cheng)(cheng)形、擠出成(cheng)(cheng)形等。其(qi)中，注射(she)成(cheng)(cheng)形多用于大批量(liang)生產。利用減材(cai)(cai)制(zhi)(zhi)造生產具有中空或(huo)(huo)較大曲(qu)面結構的產品時，切削量(liang)占據材(cai)(cai)料(liao)較大比例，材(cai)(cai)料(liao)浪費嚴重。增材(cai)(cai)制(zhi)(zhi)造實現復雜零件(jian)的低成(cheng)(cheng)本快速制(zhi)(zhi)造和/或(huo)(huo)個性化(hua)解剖(pou)匹(pi)配具有顯著(zhu)優勢。

　　  目(mu)前較(jiao)為成(cheng)熟(shu)的聚醚(mi)醚(mi)酮增(zeng)材(cai)(cai)制(zhi)造工藝包括選擇性(xing)激光燒結（Selective Laser Sintering, SLS）和(he)熔(rong)(rong)融(rong)沉積(ji)成(cheng)型(xing)(xing)（Fused Deposition Modeling，FDM），又被稱為熔(rong)(rong)絲(si)成(cheng)型(xing)(xing)（Fused Filament Modeling，FFM）或熔(rong)(rong)絲(si)制(zhi)造（Fused Filament Fabrication，FFF）。兩種工藝分別采用前文提到的粉末和(he)線材(cai)(cai)作為原材(cai)(cai)料，采用不同(tong)的能(neng)量源進(jin)行熔(rong)(rong)化后逐層堆積(ji)（見(jian)表2）。不同(tong)打印(yin)工藝參數組(zu)合將直(zhi)接(jie)影響成(cheng)型(xing)(xing)效果。這些工藝參數既是(shi)產品研制(zhi)需要重點解決的關鍵點，也會直(zhi)接(jie)反(fan)映(ying)在(zai)(zai)終(zhong)產品性(xing)能(neng)表現(xian)上(shang)，應在(zai)(zai)上(shang)市(shi)前監管中予以重點關注。需要注意的是(shi)，性(xing)能(neng)指標應與預期用途相匹配(pei)，而非(fei)以單一“高(gao)指標”為目(mu)標。例如在(zai)(zai)承(cheng)(cheng)力部位需要剛(gang)度較(jiao)大的材(cai)(cai)料，而在(zai)(zai)非(fei)承(cheng)(cheng)力但高(gao)頻疲(pi)勞部位需要韌性(xing)較(jiao)大的材(cai)(cai)料。

                                                                                                                                          表2 常用增材制造聚醚醚酮生產工藝
                                                                                                                 

           1.溫度控制

　　作為(wei)半結晶熱(re)塑性高分子材(cai)料(liao)，聚醚(mi)(mi)醚(mi)(mi)酮的理化(hua)和力(li)學性能(neng)受其結晶程度(du)(du)(du)(du)(du)(du)影(ying)響，而結晶度(du)(du)(du)(du)(du)(du)則由材(cai)料(liao)制備過程中(zhong)受熱(re)條(tiao)件(jian)（預熱(re)、升溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)、保溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)、冷卻）所決定。在趙峰等人研(yan)究(jiu)中(zhong)對(dui)FDM中(zhong)噴嘴(zui)溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)、底(di)板溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)和成型(xing)室溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)作為(wei)3個影(ying)響因(yin)子進(jin)行三因(yin)素(su)五(wu)水平正(zheng)交試驗，結果顯示對(dui)拉伸(shen)性能(neng)而言(yan)，影(ying)響因(yin)素(su)由高到(dao)低分別為(wei)底(di)板溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)、噴嘴(zui)溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)和成型(xing)室溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)，前兩項(xiang)對(dui)結果有顯著性影(ying)響[1]。而在SLS工藝(yi)中(zhong)，可能(neng)存在高溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)鋪(pu)粉、預熱(re)不受控(kong)、表(biao)面熔融、控(kong)溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)不準、加(jia)工回溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)慢(man)等導(dao)致(zhi)的加(jia)工不連續性和溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)場(chang)均勻性差等問題，從而導(dao)致(zhi)制件(jian)翹(qiao)曲變形，或者出現粉末(mo)結塊、顆粒級條(tiao)紋(wen)現象[2]。在3D打(da)印(yin)(yin)過程中(zhong)，預熱(re)溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)、打(da)印(yin)(yin)溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)、底(di)板溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)、打(da)印(yin)(yin)倉環境溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)、熱(re)處理工藝(yi)溫(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)(du)(du)(du)等均需(xu)在工藝(yi)驗證中(zhong)予以充分考量(liang)。

　　2.打印路徑

　　根據現有(you)文獻報道，增材(cai)(cai)(cai)(cai)制造(zao)聚醚(mi)醚(mi)酮產(chan)(chan)品(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)力(li)(li)(li)學性(xing)(xing)(xing)能(neng)(neng)普(pu)遍(bian)不(bu)及傳統(tong)工(gong)藝(yi)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)聚醚(mi)醚(mi)酮產(chan)(chan)品(pin)(pin)。例如，SLS生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)制件(jian)拉伸強度(du)(du)只(zhi)有(you)注(zhu)射成型的(de)(de)(de)(de)60%，而FFF生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)制件(jian)拉伸性(xing)(xing)(xing)能(neng)(neng)為(wei)注(zhu)射成型的(de)(de)(de)(de)77%。在(zai)(zai)椎間(jian)(jian)融合器產(chan)(chan)品(pin)(pin)研究中(zhong)，FFF制造(zao)產(chan)(chan)品(pin)(pin)壓(ya)(ya)(ya)縮(suo)性(xing)(xing)(xing)能(neng)(neng)和剪切性(xing)(xing)(xing)能(neng)(neng)為(wei)機加(jia)工(gong)的(de)(de)(de)(de)63-71%，扭轉性(xing)(xing)(xing)能(neng)(neng)為(wei)92%[2]。這(zhe)種在(zai)(zai)打(da)(da)印Z方(fang)(fang)向上力(li)(li)(li)學降低(di)的(de)(de)(de)(de)情形(xing)可能(neng)(neng)存在(zai)(zai)兩個原因(yin)(yin)。一是打(da)(da)印路徑導致的(de)(de)(de)(de)各向異性(xing)(xing)(xing)問題(ti)。在(zai)(zai)粉末床激(ji)光熔(rong)融中(zhong)普(pu)遍(bian)存在(zai)(zai)沿(yan)堆(dui)積(ji)(ji)增高(gao)(gao)方(fang)(fang)向強度(du)(du)偏(pian)低(di)、塑性(xing)(xing)(xing)偏(pian)高(gao)(gao)的(de)(de)(de)(de)情形(xing)，造(zao)成打(da)(da)印Z方(fang)(fang)向力(li)(li)(li)學性(xing)(xing)(xing)能(neng)(neng)下(xia)降。而在(zai)(zai)熔(rong)融沉積(ji)(ji)3D打(da)(da)印中(zhong)，由于線線黏結(jie)、層(ceng)層(ceng)沉積(ji)(ji)，其線間(jian)(jian)結(jie)合的(de)(de)(de)(de)問題(ti)，也(ye)會造(zao)成沿(yan)著打(da)(da)印方(fang)(fang)向的(de)(de)(de)(de)力(li)(li)(li)學性(xing)(xing)(xing)能(neng)(neng)（尤其是斷(duan)裂(lie)延伸率）比(bi)其他方(fang)(fang)向高(gao)(gao)，此外(wai)，擠(ji)出移(yi)動(dong)成型會使高(gao)(gao)分子(zi)材(cai)(cai)(cai)(cai)料(liao)的(de)(de)(de)(de)高(gao)(gao)分子(zi)鏈發(fa)生(sheng)(sheng)沿(yan)著打(da)(da)印路徑方(fang)(fang)向的(de)(de)(de)(de)高(gao)(gao)度(du)(du)取向排列，提(ti)高(gao)(gao)該(gai)方(fang)(fang)向的(de)(de)(de)(de)材(cai)(cai)(cai)(cai)料(liao)拉伸延伸性(xing)(xing)(xing)[4]。而第二個原因(yin)(yin)，從工(gong)藝(yi)上看，傳統(tong)注(zhu)射成形(xing)工(gong)藝(yi)中(zhong)引入了外(wai)部壓(ya)(ya)(ya)力(li)(li)(li)，包括在(zai)(zai)開始(shi)的(de)(de)(de)(de)鎖模壓(ya)(ya)(ya)力(li)(li)(li)和保壓(ya)(ya)(ya)壓(ya)(ya)(ya)力(li)(li)(li)，一系列的(de)(de)(de)(de)外(wai)部壓(ya)(ya)(ya)力(li)(li)(li)有(you)利于提(ti)高(gao)(gao)制件(jian)的(de)(de)(de)(de)致密程度(du)(du)，減(jian)少材(cai)(cai)(cai)(cai)料(liao)內(nei)部的(de)(de)(de)(de)非預期孔隙與(yu)缺陷。而FDM成型過程中(zhong)，材(cai)(cai)(cai)(cai)料(liao)熔(rong)化(hua)從噴嘴擠(ji)出后處于自由狀態(tai)，層(ceng)間(jian)(jian)黏結(jie)性(xing)(xing)(xing)較差(cha)。

　　所以，需結(jie)合植入物實際受力(li)情(qing)況，選取適用的測試項(xiang)目（如拉伸、壓(ya)縮(suo)、彎曲、扭轉(zhuan)、剪(jian)切(qie)、沖(chong)擊、疲(pi)勞(lao)等）驗證制件力(li)學性能滿足基本(ben)要求。

　　三、展望

　　上述增材制造聚醚醚酮生產質量體系控制基于單一聚醚醚酮材料組成的醫療器械。隨著將物理和化學改性技術應用于聚醚醚酮形成復合材料，將顯著提高產品的部分理化性能，見表3。研究表明，聚醚醚酮復合材料已經部分應用于新型脊柱棒、椎間融合器、創傷接骨板和人工關節假體的研發，對于植入器械骨結合能力、耐疲勞和磨損等性能具有較大的提升[5-6]。
                                                                                                                                                                    表3 聚醚醚酮(tong)材(cai)料改性技術介紹

                                                                                                                   
       復合材料提升產品性能的同時對技術審評和監管帶來新的挑戰。復合材料與其相匹配增材制造工藝參數需進一步調整和驗證，終產品評價的項目、測試方法和結果指標均需進一步評估和優化，提供更多的體內和/或體外數據支持終產品安全、有效和生產質量體系穩定、可控。
                                                                                                                                                                                                                                                                                                              文章來源于(yu)國家藥(yao)品監督管理(li)局醫療器械技術(shu)審批中心